站在石器时代看我们自己——Cancer Biology 小结

关于癌症生物学，从大学以来我一直产生着大量的 perspectives，而且通过这一次系统的学习 The Biology of Cancer，我发现其实我对它的了解时刻都没有停止过。

从小的时候，身边的人因为肿瘤去世，我对它的理解就是——疾病。和其他的疾病一样，可以感染人体，对人体的正常机能造成影响。这种疾病，是一种绝症，因为没有药可以医治。即便是有，听说过的也就是剧毒的放疗和化疗。肿瘤转移这种复杂的词汇，我想大众都很清楚，因为此，很多时候外科手术无能为力治愈肿瘤。它就像是一个魔鬼，笼罩在人类的上空；它就像是一道门，将人类与更高的梦想分离。

之后开始接触到 The Biography of Cancer，这是第一次作为一个学生物的学生开始去了解人类认识和抗争肿瘤的历史。那个时候我对它的理解是，肿瘤这个疾病，和其他的不一样——它源自于我们自身，它是我们的进化，最终进化成为一种更加优于我们自己的存在，并最后将我们吞噬，或者说是取代。其中一些关键的历史节点——包括化疗的发现、放疗的发明、外科手术对肿瘤清除的理论，都让我觉得，人类与肿瘤的战争就好像是，我们一开始就认输了，只是想的是，怎么拖延一下，以防止全军覆灭。但是至少在那个年代，没有这些治疗方法，我们直接就是缴械投降，至少，我们开始了抵抗。

这将会是一场很长的斗争，因为决胜的东西在人类面前实在是太遥远，很多时候发现击败恶魔的东西，往往是来自于别处。就像是生命科学给肿瘤带来的曙光——发现 DNA 是遗传物质，发现蛋白质是重要的生命执行机器，发现肿瘤是程序错误的细胞，发现了癌基因和抑癌基因……尽管目前的游戏仍然没有翻转，但是这些发现，就像人类在阴雨雷暴笼罩的天空下，第一次看到了一丝阳光。

The Biology of Cancer 则进一步的从生命科学研究者的眼里，讲述了这段肿瘤生物学诞生的过程。这是一个非常庞大的故事，我就像是在阅读一部史书——名字叫，《人类肿瘤前史》。摸着石头过河的人类，第一次很奇妙的发现肿瘤病毒，曲曲折折的认识到肿瘤病毒对研究肿瘤竟然有不可思议的作用（原本大家认为人类的肿瘤都是有肿瘤病毒导致的，直到之后大家意识到不是如此；但尽管如此——由于肿瘤病毒中随机整合了宿主基因组的部分，导致肿瘤病毒致癌的片段很有可能是癌基因或者是抑制抑癌基因表达产物的编程程序）——事实上肿瘤病毒是我们打开真正认识肿瘤的开始。因为通过肿瘤病毒，我们开始了遗传筛选癌基因，建立了一套癌基因筛选方法和手段。并终于开始，能够直视这些导致细胞命运改变的错误程序指令——Src/Ras/PI3K/Raf/Myc……这些和肿瘤有关的错误指令的实际功能，在一些非常美妙的工作中，慢慢浮现——促进肿瘤生长、抑制肿瘤凋亡、逃逸免疫等等。

而阴阳两面的第二面，对抑癌基因的发现，也是源自于偶发性肿瘤和家族性肿瘤的出现，Rb/p53/NF1/pVHL/BRCA等等慢慢被人们意识到。这些精细的调控着细胞分裂、凋亡程序和基因组稳定性的家伙，是如何慢慢被时间磨灭，生锈，最后放过了这些错误细胞，并最后进入一发而不可收拾的状态。

这是经典肿瘤生物学最重要的两个部分，发现癌基因和抑癌基因，并清楚的了解他们在这个故事中所在的位置。这是第一次，我开始了解肿瘤细胞的程序。我有两个理解：
– 1）肿瘤确确实实是人类的进化，这种进化是随机的，但是通过选择这些细胞的生长具有优势性，从而体现出了肿瘤的人体环境的适应。但是我不再认为这是一种优于人类的存在，因为肿瘤的程序几乎没有和人类自身已经有的存在任何差异。
– 2）细胞信号通路、基因调控网络是一个非常庞大的存在，这就像是现实世界中的线路一样。但是此前我一直觉得这么庞大的网络，想要破坏它或者是极大地改变一个细胞的表型实在是很难的事情——肿瘤告诉我，不，只需要简单的改变一些，我们就可以实现这种巨大的改变。

非常有意思，当我们逐渐脱离一个肿瘤细胞个体，去看整个肿瘤群体，它又是如何一步一步发展的呢？你会发现了解到这个层次的问题之后，这场战争比我们想象的还要复杂，而且这真的是一场具有实际意义的战争——首先肿瘤的发生，对于肿瘤群体而言，是突变积累的结果，之前提到的对肿瘤程序的修改很简单，没有错只需要三件事情就好了：如果一个细胞是辆自动驾驶车，首先搞坏它的刹车(Rb/p53/PTEN…)，然后一直踩着油门(Ras/Myc/…)，最后还有一件很重要的事情——就是给这辆车加上无限量的油(hTERT….)，而实际上所需要的对五个基因的突变，就基本上可以保证肿瘤的进一步发育。

但是这还是没有解决一个问题——为什么肿瘤会转移？就像我之前提到的一样，这场我们与肿瘤的战争比我们想象的要复杂——因为我们与它们有太多的利益纠葛，异种相互作用(Heterotypic interaction)给肿瘤发生实在是提供了太多太多的条件，从而导致肿瘤能够利用肿瘤微环境，进行血管生成，微环境中的 stroma cell 帮助自己生长、转移，微环境中的 ECM 给肿瘤提供了大量的营养和迁移因子。其实，我们的心里痛恨着肿瘤，可是我们的身体却在老老实实的帮助他，杀死我们自己。但是这不怪我们的身体——因为我们的身体也是通过编程实现的，他们从未遇到过这样的情况……Heterotypic interactions 体现在很多方面，包括血管生成、stroma cell 对肿瘤的支持、肿瘤干细胞和肿瘤的相互作用、CTC 在循环中与血小板形成 Microthrombi 等等……肿瘤像是一个很会社交的人，把自己真实的目的掩盖起来，然后还和周围的伙伴各种关系好（摊手）

肿瘤因为和我们在一起，因为肿瘤从我们身上的一部分而来，这场战争，我们的真的很难打赢……因为我们还处在”rational drug development”的时候，我们还在用一些很不恰当的 In vitro cell line test and inadequate animal experiments，我们对细胞程序知之甚少，我们对肿瘤的复杂还只是抽丝剥茧，却从未能够有一个直观的理解。

但是，似乎人类就是不会放弃的群体，就算是我们还在石器时代，对肿瘤是绝望般的仰视。但是我们会发现现在天空中出现的曙光越来越多，更多的药物研发正在取代之前激进的治疗方式，给予我们更多的可能、更多的生物技术出现, single cell RNA-Seq/Cancer Genomics/ Genome Organization/Proteomics以及我们所以积累的更多的生命科学知识，使得我们对肿瘤的认识更加全面深入，接下来，我们就要开始一道一道的破——
– 先破肿瘤的异质性，dissect 肿瘤的 signature，理解肿瘤的 subtype，对肿瘤进行更加详尽的分类，知道肿瘤中存在的 stemness program，针对 stemness program 进行药物阻断；其次破肿瘤的基因调控规律，从之前的 mutation on gene，我们现在的认识已经上升到了对 gene regulation program 的理解，在 transcription 的阶段，我们将会进一步的认识 regulatory landscape 在癌基因和抑癌基因变化中的影响（注：肿瘤程序的变化包括突变和产物表达量的变化，我在这里只是强调人们之前关注着前者而忽视后者，但是两者是同样的重要的），从cis elements的序列突变到cis elements epigenetic modifications变化，再到 chromatin strucuture/DNA looping 对基因调控的改变，而在 post-transcription 阶段，alternative splicing/translational regulation/protein quality control 在肿瘤中的作用也在开始慢慢揭示；
– 接下来我们以不变应对万变，了解我们的身体到底在这场战争中是怎样的角色？我们的 stroma cell 到底在干什么，ECM 到底给他们提供了多少保障，MMP 如何进行很好的阻断，我们如何能够把 angiogenesis 控制在 switch 之前的状态，最重要的是，我们如何mobilize immune system 去帮助清除或者是控制肿瘤，被称为是真正意义上的活性药物出现了，CAR-T 和 PD-1 所对应的免疫疗法和相继出现的cancer immunology 正在开启我们对肿瘤理解和控制的新征程，但是正如 tumor immunology 所讲的一样，lots of things unknown and may provoke vigorous debates，肿瘤免疫要走的路还有很长；
– 最后，我们从被肿瘤玩弄到利用肿瘤——知己知彼百战不殆，我们在不断开发的技术和方法，将会让我们对肿瘤进行全方位的扫描，对他们的状态进行全方位的了解，对他们的弱点进行精准的分析。最糟糕的结果是，我们和肿瘤共存，让 micrometastases 长期处在身体中，但是始终被正常的凋亡程序和免疫系统抑制生长；最好的结果是，我们将它彻彻底底斩断，我们所发明的 delivery system 可以精准的进行输送，我们输送的武器可以修改 cell program，可以 rewire microenvironment，可以 modify heterotypic interactions，我们要阻断的是 multi-step tumorgenesis，要阻断的是 angiogenesis switch，要阻断的是 immunocompromised tumorgenesis……最后，控制住的是你，把你拿下以后，去向更好的明天奔去。在我眼里，那个未来，需要肿瘤的帮忙。

但是我以上都忽略了重要的一点，就是我们自己如何去尽可能防止自己患癌？有的时候，不得已而为之，就连 cell program 都有 error-prone replication 的存在。但是要知道，对癌症的战争不光是研究者的，也是我们自己的，这也是一个更加 general 的问题，我们如何过好自己的生活？在有癌症的世界，和也许未来的某一天没有癌症的世界，我们要怎么过活？

是啊，就像在一个更加 general 的问题面前一样，肿瘤是什么？衰老是什么？疾病是什么？死亡是什么？我是什么？站在石器时代看我们自己——肿瘤啊是一个关于我们自己改变的历史。不管我的想法怎么改变，我始终相信理解肿瘤，其实就是在理解我们自己。《人类肿瘤后传》正在等待着我们去书写。

Brief Summary of the First Half Cancer Biology Study

目前 cancer biology 学习已经过半，我已经明显觉得自己学习进入了深水期——主要体现在于，前期的知识在后面广泛而且有用的出现，信息量逐渐加大，生物的复杂度已经开始充分体现。

从textbook物理的结构上看，目前的情况是已经过半了。textbook 首先介绍肿瘤的基本特征，主要是一些早期对肿瘤的分类和历史介绍，这一部分中介绍了一些 carcinogen 对癌症的诱导，这也是对后面的内容进行进一步提示的重要开始。

接下来从 tumor virus 的发现引入癌基因，介绍癌基因的遗传学（如何找到癌基因）接下来深入浅出的介绍了癌基因在生长中的作用以及他们突变导致的不利局面。发现 tumor virus 以及他们对细胞的 transformation 是非常重要的里程碑式的发现——因为尽管在人类中 tumor virus 比较少见，却暗示了我们可以用 tumor virus 进行 model study，进而 identify 出大量的癌基因。当然了最重要的一点在于，告诉了我们一部分 virus oncogene 的来源很有可能是来自细胞的！这是一个非常重要的发现，我觉得暗示了 virus-induced cancer and cell-self generated cancer 其实本质是相同的！这实在是太精彩了！可以说我对 cancer biology 的兴趣，从此点燃！

一开始呢，从 tumor virus 引入 oncogene genetics，介绍如何 identify oncogene。然后的部分花了很多的时间介绍 oncoprotein and its biochemistry。其中最让我感到振奋的就是 identify RTK 的异常功能和发现 Ras protein 的功能。Src 和 Ras 的 biochemistry 确确实实是非常经典的向我们阐释了 signaling disorder 的可怕。当然之后又很详细的介绍了其他的 signaling(除了 RTK-Ras-Ral/PIP3K,Raf-MAPK), Jak-STAT, Wnt-beta-catenin, Hedgehog/Gli, ECM signaling, TGF-beta, Notch, GPCR, NF-κB等等。很有意思的当然是我知道了 Glioblastoma 原来是最先因为发现 Gli 而来的，并且从之后的TSG 部分介绍 IDH link 了目前我所知道了 glioblastoma 中的 IDH mutation and CTCF looping, stemness of the cancer stem cells and single cell RNA-Seq. 非常振奋。生长信号，就像网络一样复杂，但是目前也只是暂时提到了 signaling pathway disorder 为止，事实上对 consequences——也就是 transcription disorder 还没有进行介绍，当然进入 TSG 之后就会有非常庞大的故事线出现，然后我就💊了。

接下来，就开始介绍抑癌基因，这也是进入深水期的开始——因为从生长的信号通路，我已经开始感觉信息量加大了，现在加入抑癌基因的部分，就是讲生物的复杂度再提升一个层次（正反，阴阳）

当然了抑癌基因也是从遗传学开始讲起的——如何发现的抑癌基因，抑癌基因的 mapping，接下来讲了三个非常好的例子 NF1, as the signaling inhibitor; Apc as the cytoplasmic transcriptional regulator and pVHL as the metabolism factors. 他们涵盖了三个很主要的癌症的特征和方面——肿瘤的信号通路、基因表达和代谢。非常好的例子。

我认为 identify TSG 是相比 oncogene 难很多的，因为 oncogene 的 phenotype 明显，但是 TSG 确确实实不是很容易。因为如果只是找 gene expression profile with the cancer tissues compared with WT 确确实实找不到因果。需要看 LOH，也需要看进行功能验证——如果引入之后能否 recover phenotype？这里面水很深，gene expression level is sometimes necessary such as haploinsufficiency 怎么办(Mast cell, NF1)？

接下来，抑癌基因重点介绍了 Rb，这也是最早发现的抑癌基因，有着最详细的阐释和说明——说从 Rb 开始故事变的越来越复杂，也是因为现在的故事从之前的一小节一个故事，变成了一整章是一个故事——这一整章围绕着 Rb, R-point, cell cycle 进了非常广泛的讨论。其中大量涉及癌基因和 mitogenic signaling，如果前面学得不好，这一部分就会觉得很吃力了——因为这里还介绍了新的一部分非常复杂的蛋白 machinery 体系——主要是 cyclin-CDK complex, CKI, cell cycle regulator(最主要的就是 Myc), the regulator of the cell cycle regulator(Myc-associated proteins)。介绍了 pRb 主要影响的蛋白体系，包括 E2F，以及其中的干扰项，一些重要的oncoprotein 和相关 signaling。我不得不说，这一个故事的庞大与复杂实在是让我叹为观止！too good to be true! (learned from Peiwei)

目前也是提示我最主要的事情就是 cell program disorder->based on the signaling disorder->results in the transcription disorder. But all is basically coming from the mutation and the genome instability——这也是另外一部分抑癌基因也就是 gatekeeper and caretaker 的区别了吧。

所以到底什么是癌症，癌症的 etiology 到底是什么？一切都来源于 genome instability 吗？then how about epigenome? epigenome 的混乱是否也是 genome instability 导致的？一个最大的问题就是，这么多的肿瘤，为什么突变的类型各不相同？有一个问题可以被 partially answered，那就是为什么不同的突变会有相同的结果。但是为什么很多时候相同的突变，会在一些 cell 中出现 phenotype 有的却不会？在这里 globally characterization of the genome landscape 其实是必须的，因为如果不进行系统的研究，很难 identify 在这么多的变化中，到底谁才是真正的 driver。当然了，如果只是简单做一些系统分析，不去抽丝剥茧的话，也很难说是 good science。

非常高兴现在终于明白了以前常常听到的 Src, Ras, PTEN, Myc, Rb, p53等等究竟是什么。接下来的部分将会继续承接 Rb and cell cycle 的复杂度，从 p53 和 apoptosis 开始，继续由大故事引导。并在接下来进一步介绍肿瘤的发生和发展，这也将是基于 molecular basis 介绍一些复杂过程的开始(angiogenesis, metastasis)，当然还有最重要的部分就是 genome instability, 告诉我们 the nature of ourselves, the nature of evolution, mutation and change, sometimes cancer. 最后将会简单介绍 therapy，对此，我认为只要找到本，治疗总是有方法的，而对于治疗，不得不提 cancer immunology，这也将会简单涉及！

嗯，非常精彩，非常兴奋，期待尽快完成！